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巨噬細胞Dectin1促進胰腺癌和癌周免疫耐受!
發表者:北京博奧森生物      發表時間:2018-9-21


  • 研究背景


胰腺導管腺癌(PDA)是一種惡性程度極高的消化系惡性腫瘤, 約占胰腺癌發病率的90%。其發病隱匿, 進展迅速, 治療效果及預后極差, 是預后最差的惡性腫瘤之一。外科手術切除, 是目前唯一有效的治療方法, 但遺憾的是, 很多患者發現時已是晚期, 僅有20%-30%的患者有手術切除的機會, 且手術后的平均存活期仍不足2年。目前針對胰腺癌的各種治療手段仍不甚理想。作為高度惡性、預后較差的腫瘤之一,機體免疫抑制性炎癥和致癌基因的突變都能進一步促進腫瘤的形成;然而,有關體內腫瘤微環境的免疫耐受機制尚不清楚。

越來越多的研究者關注生物學標志物的研究,希望這些標志物能預測腫瘤的生物學行為,提供治療的新靶點,為胰腺導管腺癌的個體化治療提供新的方法。


  • 研究結果


紐約大學醫學院的D.Daley等以dectin 1為靶點對人胰腺導管腺癌病例及小鼠PDA模型進行了相關研究,發現dectin 1高表達于病例及PDA模型中的巨噬細胞上。D.Daley等通過基因敲除、特異促進及抑制dectin 1受體通路等方法,在in vitro和in vivo水平上驗證了dectin 1 - gelectin 9信號軸在PDA的發生發展中的重要作用,揭示了巨噬細胞decin 1的表達對于T細胞激活的抑制作用(Fig.1),揭示了癌周組織獲得性免疫耐受形成的可能機制,預示將dectin 1受體作為治療胰腺導管腺癌作用靶點極具吸引力的應用前景。

Fig.1 Dectin 1-galectin 9 axis

  • 關鍵實驗解讀


1.Dectin 1的興奮劑d-zymosan和HKCA在小鼠模型體內可以促進胰腺的纖維化、進一步促使腫瘤的生成(Fig.2)。

Fig.2 High dectin 1 expression in mouse and human PDA and dectin 1 ligation accelerates PDA progression


2.敲除dectin 1編碼基因Clec7a或抑制dectin 1 下游信號通路可以延緩腫瘤的惡性化程度,延長模型小鼠的生存期, 同時典型的腫瘤抑制基因編碼蛋白Bcl-xl、Rb、Smad4、P16等表達水平明顯上升,腫瘤生成的表型編碼基因p53、c-Myc蛋白水平呈下降趨勢(Fig.3)。

Fig.3 Dectin 1 deletion or blockade is protective against PDA


3.Dectin 1通過活化巨噬細胞,調控機體免疫系統,進而促進胰腺的腫瘤形成。

4.利用IgG Fc- Dectin 1融合蛋白和protein-G beads通過質譜技術分析發現:僅galectin 9可與IgG Fc- Dectin 1融合蛋白相結合。鑒于 galectin 9是β半乳糖凝集素家族成員,故推測其為dectin 1的適配體。

5.進一步實驗發現galectin 9在小鼠PDA模型中高表達于浸潤的骨髓細胞及癌細胞;同時在人PDA病例中,galectin 9也表達于部分白血球和腫瘤細胞;在磁珠結合實驗中,galectin 9可以特異地與dectin 1融合蛋白相結合,并且它們之間的結合呈劑量正相關關系;galectin 9和 dectin 1通過免疫共沉淀也可以形成復合物結構,更加明確了galectin 9和dectin 1的關系(Fig.4)。

Fig.4 Galectin 9 is a novel dectin 1 ligand in PDA


6.Galectin 9作為dectin 1的配體,共同參與到PDA的免疫耐受機制中。在天然免疫反應相關分子的模式識別中,dectin-1對于PDA免疫調控能力而言,無疑是一個新的治療性藥物設計靶點,并將以此推動以dectin-1為基礎的抗腫瘤治療研究。


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文獻來源:

Daley.et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance. Nature Medicine(2017, IF:32.6)

參考文獻:

1. 世界華人消化雜志. 2016-03-18; 24(8): 1206-1212

2. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor, Nature Reviews Immunology volume 6, pages 33–43 (2006)

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